記者丨季媛媛 編輯丨張偉賢
“一針抵得上一套豪宅”的藥價(jià)，正從科幻想象逐步走向現(xiàn)實(shí)。
11月24日，諾華公司宣布，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）已批準(zhǔn)Itvisma（onasemnogene abeparvovec）用于治療年滿兩歲及以上、已確診攜帶運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活基因1（SMN1）基因突變的脊髓性肌萎縮癥（SMA）兒童、青少年及成人患者。
根據(jù)公開(kāi)信息，Itvisma的活性成分與諾華脊髓性肌萎縮基因療法Zolgensma相同，Zolgensma在美國(guó)被批準(zhǔn)用于治療兩歲以下的SMA患者。新療法的批發(fā)價(jià)為259萬(wàn)美元（約合人民幣1800萬(wàn)元），而Zolgensma的批發(fā)價(jià)為210萬(wàn)美元（約合人民幣1500萬(wàn)元）。Itvisma為首個(gè)可用于這一廣泛患者群體的基因替代療法，它的上市意味著這不僅僅是一種藥物，更是基因治療時(shí)代的試金石，測(cè)試著市場(chǎng)對(duì)天價(jià)救命藥的承受極限。
有券商醫(yī)藥行業(yè)分析師對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，當(dāng)前全球基因治療市場(chǎng)正處于從概念驗(yàn)證走向規(guī)?；虡I(yè)化的拐點(diǎn)。全球基因治療市場(chǎng)規(guī)模將在未來(lái)5—10年內(nèi)保持年均20%以上的增速，驅(qū)動(dòng)因素包括技術(shù)成熟度提升、監(jiān)管路徑清晰化、生產(chǎn)工藝優(yōu)化及支付模式創(chuàng)新。Zolgensma的成功印證了“一次性治愈”模式在單基因遺傳病領(lǐng)域的商業(yè)可行性，也為后續(xù)神經(jīng)退行性疾病、血液病、眼科等領(lǐng)域的基因療法樹(shù)立了標(biāo)桿。
“目前，全球獲批的SMA藥物僅有三款，其中僅Itvisma為基因治療產(chǎn)品，凸顯了其在技術(shù)與市場(chǎng)上的稀缺性。高額研發(fā)投入構(gòu)筑了極高的競(jìng)爭(zhēng)壁壘，使先發(fā)企業(yè)在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)享有定價(jià)權(quán)與市場(chǎng)獨(dú)占優(yōu)勢(shì)。但隨著更多企業(yè)布局基因編輯與遞送系統(tǒng)（如AAV載體優(yōu)化），未來(lái)競(jìng)爭(zhēng)將朝著平臺(tái)化、管線多元化方向演進(jìn)，考驗(yàn)企業(yè)的持續(xù)創(chuàng)新能力與差異化定位。”該分析師說(shuō)。
天價(jià)藥物背后
在Itvisma那令人瞠目結(jié)舌的價(jià)格標(biāo)簽背后，是一套經(jīng)過(guò)精密計(jì)算的商業(yè)邏輯與市場(chǎng)戰(zhàn)略。
此前，諾華為Zolgensma的定價(jià)提供了多重理由。諾華方面披露，針對(duì)Zolgensma的研發(fā)總投入達(dá)到了94億美元。這個(gè)數(shù)字包括2018年收購(gòu)原研發(fā)公司AveXis的87億美元。對(duì)于定價(jià)策略，諾華CEO Vas Narasimhan曾告訴分析師，Zolgensma的價(jià)格可能在每位患者150萬(wàn)—500萬(wàn)美元之間。這一區(qū)間遠(yuǎn)高于行業(yè)觀察者的預(yù)估。
作為對(duì)比，瑞銀的預(yù)計(jì)是200萬(wàn)美元，而醫(yī)學(xué)與經(jīng)濟(jì)評(píng)議研究所（ICER）給出的估價(jià)則為31萬(wàn)—150萬(wàn)美元。美國(guó)定價(jià)監(jiān)督機(jī)構(gòu)ICER在其最終報(bào)告中指出，根據(jù)其質(zhì)量調(diào)整生命年基準(zhǔn)計(jì)算，Zolgensma的合理成本應(yīng)在31萬(wàn)至90萬(wàn)美元之間。
然而，即便是這一“合理”區(qū)間的上限，與諾華的心理價(jià)位仍存在較大差距。
與傳統(tǒng)藥物不同，基因療法瞄準(zhǔn)的是罕見(jiàn)病市場(chǎng)，患者群體有限。公開(kāi)信息顯示，SMA是一種由SMN1基因突變或缺失引起的罕見(jiàn)遺傳性神經(jīng)肌肉疾病。SMN1基因負(fù)責(zé)生成人體肌肉功能所需的大部分SMN蛋白，這些蛋白參與呼吸、吞咽及基礎(chǔ)運(yùn)動(dòng)等生理過(guò)程。缺乏該基因會(huì)導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元不可逆喪失，從而引發(fā)進(jìn)行性、致殘性的肌肉無(wú)力。而SMN2基因相較SMN1基因僅能產(chǎn)生少量（約10%）功能性SMN蛋白。通常而言，攜帶更多SMN2基因拷貝數(shù)的患者，其SMA嚴(yán)重程度往往較拷貝數(shù)較少的患者更輕。
Itvisma的獲批主要基于注冊(cè)性3期研究STEER的結(jié)果，且有開(kāi)放標(biāo)簽3b期研究STRENGTH的數(shù)據(jù)提供支持。接受Itvisma治療的患者在運(yùn)動(dòng)功能方面呈現(xiàn)出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的改善，實(shí)現(xiàn)了在疾病自然病程中通常難以見(jiàn)到的穩(wěn)定運(yùn)動(dòng)能力，且這些效果在52周隨訪期間持續(xù)保持。此外，Itvisma在兩個(gè)研究中均展現(xiàn)出具有一致性的安全性特征。STEER研究中最常見(jiàn)的不良事件為上呼吸道感染和發(fā)熱；STRENGTH研究中最常見(jiàn)的不良事件包括普通感冒、發(fā)熱和嘔吐。
Itvisma旨在通過(guò)一次性鞘內(nèi)注射的方式，為SMA患者提供功能性人類(lèi)SMN1基因，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)SMN蛋白的持續(xù)表達(dá)，改善患者的運(yùn)動(dòng)功能，從根源上解決SMA的遺傳病因。Itvisma的獨(dú)特之處在于，其可通過(guò)一次性固定劑量對(duì)患者進(jìn)行治療，且該劑量無(wú)需根據(jù)年齡或體重進(jìn)行調(diào)整。通過(guò)替代SMN1基因，Itvisma可改善運(yùn)動(dòng)功能，有望減少該人群在現(xiàn)有其他療法中常需持續(xù)給藥的治療負(fù)擔(dān)。
在商業(yè)表現(xiàn)上，Zolgensma已經(jīng)證明了其市場(chǎng)潛力，上市后第一季度銷(xiāo)售額就達(dá)到1.6億美元，2022年銷(xiāo)售額達(dá)13.7億美元，2024年銷(xiāo)售額為12.14億美元。
在SMA治療領(lǐng)域，Itvisma與渤健的Spinraza形成直接競(jìng)爭(zhēng)。Spinraza是全球首款精準(zhǔn)靶向治療SMA的反義寡核苷酸（ASO）藥物。2016年7月，渤健自ASO技術(shù)龍頭企業(yè)Ionis處獲得了Spinraza的全球開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化許可。同年12月，Spinraza獲FDA批準(zhǔn)上市。
在中國(guó)市場(chǎng)，Spinraza的定價(jià)歷程堪稱一部“天價(jià)救命藥”的降價(jià)史詩(shī)：2019年，Spinraza作為國(guó)內(nèi)首個(gè)針對(duì)SMA的特異性治療藥物獲得中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，初始定價(jià)高達(dá)69.97萬(wàn)元人民幣/針，這一“天價(jià)”讓許多家庭難以承受。然而，隨著2022年初該藥物被納入醫(yī)保目錄，價(jià)格大幅下降至約3萬(wàn)元/針，使得原本昂貴的救命藥開(kāi)始惠及更多普通家庭。
Itvisma作為一種一次性基因治療藥物，其前期研發(fā)與生產(chǎn)成本極高。能否在主要發(fā)達(dá)市場(chǎng)實(shí)現(xiàn)滲透率的逐年攀升，并在新興市場(chǎng)逐步獲得準(zhǔn)入許可，將成為諾華利潤(rùn)增長(zhǎng)的關(guān)鍵因素。
資本角逐與挑戰(zhàn)
Itvisma只是基因治療市場(chǎng)爆發(fā)式增長(zhǎng)的冰山一角。
根據(jù)BusinesSresearchinSights數(shù)據(jù)，全球基因療法市場(chǎng)規(guī)模在2024年為90.3億美元，預(yù)計(jì)2025年將增加到115.2億美元，預(yù)計(jì)到2033年將達(dá)到646.4億美元，在整個(gè)期間的復(fù)合年增長(zhǎng)率為27.6%。
這一增長(zhǎng)主要由多種因素驅(qū)動(dòng)。從技術(shù)層面來(lái)看，基因編輯技術(shù)（如CRISPR-Cas9）、CAR-T細(xì)胞治療和病毒載體療法等突破性創(chuàng)新不斷涌現(xiàn)；在政策層面，監(jiān)管審批速度加快。據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院統(tǒng)計(jì)，基因治療產(chǎn)品已在歐盟和其他七個(gè)國(guó)家獲批使用。預(yù)計(jì)到2030年，市場(chǎng)上將有超過(guò)60種新認(rèn)證產(chǎn)品；資本市場(chǎng)也表現(xiàn)出極大熱情，僅國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，2024年國(guó)內(nèi)基因治療領(lǐng)域共發(fā)生了約41起融資事件，涉及企業(yè)共36家，已披露融資總金額超25億元。
藥企巨頭紛紛布局基因治療領(lǐng)域。
早在2018年，賽諾菲就以116億美元收購(gòu)美國(guó)生物技術(shù)公司Bioverativ，該交易將通過(guò)每股105美元的現(xiàn)金收購(gòu)Bioverativ所有流通股，較后者在2018年1月19日的收盤(pán)價(jià)溢價(jià)64%。這個(gè)價(jià)格相比其1月21日64美元的收盤(pán)價(jià)溢價(jià)64%。該交易已獲得雙方董事會(huì)一致同意，借此，賽諾菲進(jìn)入基因療法領(lǐng)域。
2019年，羅氏以43億美元高價(jià)收購(gòu)Spark Therapeutics，看中的是其全球首個(gè)獲批的遺傳性視網(wǎng)膜病變療法Luxturna，以及血友病A基因療法SPK-8011的3期臨床潛力。在2019年，羅氏以43億美元收購(gòu)了當(dāng)時(shí)市值僅22億美元的Spark Therapeutics，這一交易溢價(jià)高達(dá)125%，成為當(dāng)時(shí)基因療法領(lǐng)域最大的并購(gòu)案。
輝瑞制藥目前布局了包括A型血友病、杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥等多個(gè)基因治療領(lǐng)域，而在去年4月，美國(guó)FDA已批準(zhǔn)其BEQVEZ用于治療目前使用因子IX（FIX）預(yù)防治療、當(dāng)前或既往有危及生命的出血或反復(fù)發(fā)生嚴(yán)重自發(fā)性出血的血友病B成人患者。
談及目前基因治療布局者們的現(xiàn)實(shí)情況，有藥企高管對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者指出，新藥研發(fā)過(guò)程充滿波折，無(wú)論是波浪式還是螺旋式，挫折在所難免。
以AAV（腺相關(guān)病毒）基因治療為例，目前，AAV基因治療領(lǐng)域已有約九至十個(gè)產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)上市，諾華Zolgensma尤為突出，此外，Sarepta公司針對(duì)杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DMD）的單次基因療法ELEVIDYS，上市后銷(xiāo)售額迅速逼近十億美元，但近期該藥物發(fā)生安全事故，預(yù)計(jì)會(huì)對(duì)銷(xiāo)售額產(chǎn)生影響。
“業(yè)界正翹首以待所謂的第二代或第三代基因治療藥物。”該藥企高管介紹，目前獲批的藥物均采用第一代技術(shù)，即使用天然AAV血清型作為遞送系統(tǒng)。盡管該遞送系統(tǒng)具備諸多優(yōu)勢(shì)，但仍存在一定缺陷。例如，AAV具備感染多種細(xì)胞的能力，這固然是其優(yōu)勢(shì)所在，但與此同時(shí)，也可能引發(fā)脫靶現(xiàn)象，即藥物可能會(huì)抵達(dá)非預(yù)期的器官。目前，通過(guò)基因工程手段，科學(xué)家們正在對(duì)AAV腺相關(guān)病毒的外殼進(jìn)行改造，以實(shí)現(xiàn)“開(kāi)不同鎖用不同鑰匙”的目標(biāo)。
對(duì)于基因療法，中國(guó)銀河證券指出，當(dāng)前，基因療法在針對(duì)常見(jiàn)病的靶點(diǎn)探索方面尚不明晰，而且大部分常見(jiàn)病領(lǐng)域（如糖尿病、高血脂等）競(jìng)爭(zhēng)異常激烈，因此，基因療法需展現(xiàn)出更具說(shuō)服力的臨床表現(xiàn)。
基因治療無(wú)疑代表著醫(yī)學(xué)的未來(lái)走向，然而，其發(fā)展之路依舊充滿挑戰(zhàn)。
一方面，基因治療產(chǎn)品成本更高、保質(zhì)期更短等難題待解。病毒載體保質(zhì)期較短，這一狀況不僅推高了其價(jià)格，還對(duì)其供應(yīng)造成了限制。
另一方面，生產(chǎn)能力也是一個(gè)瓶頸。由于需要嚴(yán)格控制生產(chǎn)流程并嚴(yán)格遵守質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)成本隨之增加。在市場(chǎng)層面，如何平衡創(chuàng)新激勵(lì)與藥品可及性，將是行業(yè)長(zhǎng)期議題。
毋庸置疑，藥王之王的故事，下一頁(yè)的精彩篇章將書(shū)寫(xiě)在可及性的廣闊天地，而不僅僅局限于實(shí)驗(yàn)室的方寸之間。